Nachdem Makoto Naegi und seine übrigen Mitstreiter der Hope’s-Peak-Privatakademie lebend entkommen sind, treten sie der Stiftung Zukunft bei. Doch gerade als sich alles zum Guten zu wenden scheint, wird Makoto plötzlich inhaftiert und sieht sich dem Vorwurf ausgesetzt, eine gegnerische Gruppe namens Überreste der Verzweiflung beherbergt zu haben. Der Verrat trifft auch Makotos ehemalige Klassenkameraden Kyoko Kirigiri, Aoi Asahina und Yasuhiro Hagakure, die nun allesamt vor der Führung der Stiftung Zukunft stehen und selbst in eine ungewisse Zukunft blicken. Die Situation gerät plötzlich weiter außer Kontrolle, als das scheinbar undurchdringbare Sicherheitssystem von einem nicht ganz unbekannten Wesen infiltriert wird: Monokuma ist zurück! Zum Erschrecken aller kündigt Monokuma den Beginn eines neuen Todesspiels an und nur einen kurzen Augenblick später steht das erste Opfer fest und führt allen die grausame Brutalität des finalen Spiels vor Augen. Erneut muss Makoto das Mysterium um seine Mitstreiter aufdecken, wenn er seine Freunde retten will. Unter den 16 verzweifelten Teilnehmern des Todesspiels befindet sich diesmal ein einzelner Mörder.