Minami-ke erzählt vom Alltagsleben der drei ungleichen Minami-Schwestern. Ob es nun die mütterliche Haruka ist, die extrovertierte und etwas einfältige Kana oder die hochintelligente Chiaki; jede der Schwestern sorgt auf ihre Weise für turbulente Geschichten, die trotz aller Alltäglichkeit doch etwas Außergewöhnliches an sich haben.