Nach mehrjähriger Pause kehrt Natsume Yuujinchou zurück und auch hier begleiten wir den Jungen Natsume Takashi und seinen treuen Freund sowie Bodyguard Nyanko-sensei auf weiteren Abenteuern durch die Welt der Geister und Dämonen. Durch den Besitz des „Buchs der Freunde“ sowie Natsumes Fähigkeit, Übersinnliches zu sehen und mit Youkai in Kontakt zu treten, gerät er immer wieder in brenzlige und gefährliche Situationen. Erneut spielt dabei der geheimnisvolle Anführer des Exorzistenclans Matoba, Seiji Matoba, eine entscheidende Rolle.